A Novel Agonist of the Type 1 Lysophosphatidic Acid Receptor (LPA(1)), UCM-05194, Shows Efficacy in Neuropathic Pain Amelioration.
Por:
González-Gil I, Zian D, Vázquez-Villa H, Hernández-Torres G, Martínez RF, Khiar-Fernández N, Rivera R, Kihara Y, Devesa I, Mathivanan S, Del Valle CR, Zambrana-Infantes E, Puigdomenech M, Cincilla G, Sanchez-Martinez M, Rodríguez de Fonseca F, Ferrer-Montiel AV, Chun J, López-Vales R, López-Rodríguez ML and Ortega-Gutiérrez S
Publicada:
12 mar 2020
Ahead of Print:
16 dic 2019
Resumen:
Neuropathic pain (NP) is a complex chronic pain state with a prevalence of almost 10% in the general population. Pharmacological options for NP are limited and weakly effective, so there is a need to develop more efficacious NP attenuating drugs. Activation of the type 1 lysophosphatidic acid (LPA(1)) receptor is a crucial factor in the initiation of NP. Hence, it is conceivable that a functional antagonism strategy could lead to NP mitigation. Here we describe a new series of LPA(1) agonists among which derivative (S)-17 (UCM-05194) stands out as the most potent and selective LPA(1) receptor agonist described so far (E(max) = 118%, EC(50) = 0.24 µM, K(D) = 19.6 nM; inactive at autotaxin and LPA(2-6) receptors). This compound induces characteristic LPA(1)-mediated cellular effects and prompts the internalization of the receptor leading to its functional inactivation in primary sensory neurons and to an efficacious attenuation of the pain perception in an in vivo model of NP.
Filiaciones:
González-Gil I:
Departamento de Química Orgánica I, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Complutense de Madrid, E-28040 Madrid, Spain
Zian D:
Departamento de Química Orgánica I, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Complutense de Madrid, E-28040 Madrid, Spain
Vázquez-Villa H:
Departamento de Química Orgánica I, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Complutense de Madrid, E-28040 Madrid, Spain
Hernández-Torres G:
Departamento de Química Orgánica I, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Complutense de Madrid, E-28040 Madrid, Spain
Martínez RF:
Departamento de Química Orgánica I, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Complutense de Madrid, E-28040 Madrid, Spain
Khiar-Fernández N:
Departamento de Química Orgánica I, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Complutense de Madrid, E-28040 Madrid, Spain
Rivera R:
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, 10901 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, United States
Kihara Y:
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, 10901 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, United States
Devesa I:
IDiBE, Universidad Miguel Hernández de Elche, E-03202 Alicante, Spain
Mathivanan S:
IDiBE, Universidad Miguel Hernández de Elche, E-03202 Alicante, Spain
Del Valle CR:
Instituto de Investigación Biomédica de Málaga, UGC Salud Mental, Universidad de Málaga, Hospital Universitario Regional de Málaga, E-29010 Málaga, Spain
Zambrana-Infantes E:
Instituto de Investigación Biomédica de Málaga, UGC Salud Mental, Universidad de Málaga, Hospital Universitario Regional de Málaga, E-29010 Málaga, Spain
Puigdomenech M:
Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia, Institut de Neurociències, Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, E-08193 Barcelona, Spain
Cincilla G:
Molomics, Barcelona Science Park, Baldiri i Reixac 4-8, E-08028 Barcelona, Spain
Sanchez-Martinez M:
Molomics, Barcelona Science Park, Baldiri i Reixac 4-8, E-08028 Barcelona, Spain
Rodríguez de Fonseca F:
Instituto de Investigación Biomédica de Málaga, UGC Salud Mental, Universidad de Málaga, Hospital Universitario Regional de Málaga, E-29010 Málaga, Spain
Departamento de Psicobiología, Facultad de Psicología, Universidad Complutense de Madrid, Pozuelo de Alarcón, E-28223 Madrid, Spain
:
IDiBE, Universidad Miguel Hernández de Elche, E-03202 Alicante, Spain
Chun J:
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, 10901 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, United States
López-Vales R:
Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia, Institut de Neurociències, Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, E-08193 Barcelona, Spain
López-Rodríguez ML:
Departamento de Química Orgánica I, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Complutense de Madrid, E-28040 Madrid, Spain
Ortega-Gutiérrez S:
Departamento de Química Orgánica I, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Complutense de Madrid, E-28040 Madrid, Spain
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